DNA 甲基化作為一種重要的表觀修飾，調控多種生物過程，如異染色質形成、基因印記、X染色體失活、轉座原件沉默等，近年來的研究也表明DNA甲基化異常與癌癥發(fā)生密切相關，DNA低甲基化也成為癌癥的一個新特征。

　　H3K36me2是哺乳動物基因組上含量很高的一種修飾，組蛋白質譜分析發(fā)現(xiàn)其豐度可達10%~20%，遠遠高于H3K36me3（約4-5%），廣泛分布在基因組中，包括基因間區(qū)以及部分活化基因區(qū)，但是其生物學功能還不清楚。研究人員首先通過全基因組分析發(fā)現(xiàn)H3K36me2 和5mC在基因組上的分布高度相關（R=0.81）,且二者在基因間區(qū)和啟動子上游區(qū)域存在顯著共定位，顯著高于5mC與H3K36me3的相關性（R=0.63，主要集中在轉錄基因體區(qū)），提示H3K36me2 可能與DNA甲基化存在聯(lián)系。體外生化實驗發(fā)現(xiàn)DNMT3A的PWWP結構域對于H3K36me2有很強的識別（圖1左），重要的是這一結合可以顯著促進DNMT3A酶活（圖1右）。這也是為數(shù)不多的組蛋白修飾直接激活DNA甲基轉移酶酶活的機制（前述H3K4甲基化是抑制信號）。

　　研究者進一步尋找此類調控的生理和病理意義。NSD（nuclear receptor binding SET domain cotaining，又名MMSET和WHSC1）家族甲基轉移酶是H3K36me2主要的催化酶，它們常常在多類疾病中存在變異。例如，NSD2染色質易位過表達而引發(fā)的H3K36me2 水平升高是t(4;14)多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）的主要致病原因。為了進一步研究H3K36me2對于5mC的可能調控機制及潛在生物意義，研究人員選取常用的KMS11(含NSD2易位，H3K36me2異常高)和KMS11TKO（NSD2易位KO，僅有一個NSD2正常表達的拷貝，H3K36me2回復接近正常）細胞模型進行研究。發(fā)現(xiàn)KMS11中NSD2的過表達和高水平的H3K36me2導致了全基因組5mC水平的顯著升高, 進一步通過ChIP-seq和MeDIP-seq分析對比KMS11和KMS11TKO的表觀譜，發(fā)現(xiàn)這些異常的DNA高甲基化主要分布在基因間區(qū)（圖2左）。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)DNA甲基化抑制劑5-aza 處理可以特異性抑制KMS11細胞增殖而對KMS11TKO細胞影響較小，提示異常DNA甲基化抑制劑在t(4;14)多發(fā)性骨髓瘤治療中的潛在價值（圖2右）。

　　DNA甲基化與組蛋白修飾間的相互聯(lián)系一直以來是表觀遺傳領域的一個主要研究問題，上述研究率先發(fā)現(xiàn)了H3K36me2對于基因間區(qū)DNA甲基化的調控，但基因組如此復雜，基因間區(qū)不同區(qū)域、不同調控元件又是具體如何受到調控的，以及這些不同區(qū)域的甲基化會如何影響基因表達，未來可能需要更多研究。